Na konci 15. století byla bratrem Kryštofa Kolumba – Bartolomějem, založena osada, která se nazývala La Nueva Isabela. Stala se tak nejstarší osadou Nového Světa, která byla založena Evropany. Osídlování oblasti začalo u řeky Ozama, tedy lépe řečeno, spíše u jejího ústí. Roku 1502 byla osada přemístěna na západní břeh řeky, důvodem byl zničení té staré hurikánem.
O téměř 20 let později byl položen základní kámen katedrály Santa Maria de la Encarnación, která se tak stala nejstarší katedrálou celé Ameriky. Stavba byla slavnostně dokončena roku 1540 a o 6 let později povýšil papež Pavel III. katedrálu na první arcibiskupství. Do roku 1992 zde byly dokonce uloženy ostatky Kryštofa Kolumba.
V letech 1936 – 1961 bylo město přejmenováno na Ciudad Trujillo, na rozkaz tehdejšího diktátora Rafaela Leónidase Trujilla. V roce 1990 byla část města - Staré španělské město (Ciudad Colonial), zapsána na Seznam kulturního dědictví UNESCO.
Kromě mnoha historických budov, jako např. již zmíněné katedrály, stojí jistě za zmínku botanická zahrada Jardin botanica a Faro de Colón – což je monumentální maják, který byl postaven roku 1992 na počest Kryštofa Kolumba, k příležitosti 500. výročí objevení ostrova. Maják je 210 m dlouhý a 60 m široký a dnes jsou tu údajně uloženy Kolumbovy ostatky.
Toto je jen nepatrný zlomek všech zajímavostí, které nabízí hlavní město Dominikánské republiky a zároveň největší město v Karibiku.
